【十大案件】评析“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”发明专利权无效宣告请求案技术效果如何影响药品创造性评判?

发布时间:2021-06-24

涉案专利“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”(专利号:ZL02123000.5)涉及我国脑血管病领域第一个拥有自主知识产权的I类创新药物“丁苯酞”,其适应症为缺血性脑卒中(即脑梗死)。专利权人为石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司、石药集团恩必普药业有限公司。丁苯酞本身呈油性,因此化合物本身只能制备为胶囊剂口服给药,起效较慢。涉案专利中,使用具有空腔结构的羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞,很大程度上提高了丁苯酞的水溶性,从而制备出丁苯酞氯化钠注射液,通过静脉给药使其能够快速抵达人体脑部,重构血液微循环,广泛用于救治急性缺血性脑卒中病患。

  2010年,丁苯酞氯化钠注射液被评为中国“十大重磅处方药新品种”之首;2013年“十二五”重大科技专项丁苯酞氯化钠注射液Ⅳ期临床试验项目取得了突破性的进展,并荣获“国家战略性创新产品”奖项;2014年,恩必普药业也因丁苯酞产业项目获得中国工业大奖。2020年,丁苯酞系列药品的销售额已经超过70亿元,其中注射剂销售额约为47.4亿元。

  针对涉案专利,专利权人在2018年的确权程序中对其权利要求的保护范围进行了限缩,将用于包合丁苯酞的物质具体限定为羟丙基-β-环糊精。

  本案中,无效请求人提起无效请求的理由为全部权利要求不具备创造性,国家知识产权局经审理,作出第43478号无效宣告请求审查决定,维持该专利权有效。

  涉案专利的权利要求1保护一种丁苯酞环糊精衍生物包合物,其特征在于:含有丁苯酞和环糊精衍生物,丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10;环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。

  本案焦点集中在创造性的判断,请求人共使用了3组证据。在第一组证据使用方式中,最接近的现有技术是证据1。

  证据1公开了芹菜甲素(即丁苯酞)具有广谱抗惊作用,证据1还公开了芹菜甲素在制备预防和治疗脑缺血引起的疾病,尤其是缺血性脑神经元损伤和坏死的药物中的应用。涉案专利权利要求1与证据1相比,区别在于:证据1未公开丁苯酞由羟丙基-β-环糊精包合;证据1未公开丁苯酞和环糊精衍生物二者分子摩尔比为1:1-10。

  根据涉案专利说明书的记载,无论是治疗因脑缺血引起的各类疾病,还是治疗血栓,都无一例外地需要所使用的药物制剂具有快速释放、迅速达到治疗效果的目的,采用静脉滴注是临床上对于急性病症的最常用方法,由于丁苯酞呈油性,只能将其简单地制成软胶囊供口服使用,因此将丁苯酞制成注射剂,必须首先解决其不溶于水的问题。涉案专利通过环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞的包合作用,来提高丁苯酞的水溶性,解决了丁苯酞水溶性低,不能直接用于注射剂型的欠缺,经测定在25℃时,丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物在水中的溶解度达924mg/100ml。可见,基于上述区别,权利要求1实际解决的技术问题是提供一种改善丁苯酞水溶性的包合物。

  请求人主张,大量证据表明,羟丙基-β-环糊精或类似的环糊精及环糊精衍生物可以用来包合多种药物,解决药物水溶性差的技术问题,因此本领域技术人员根据这些证据给出的技术启示能够想到使用羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞,从而得到涉案专利的包合物。对此,合议组分别考察了这些证据,由于篇幅限制,仅以证据2和证据4为例来展开讨论。

  证据2涉及“药物的溶解性可以通过转化为无定形态或通过以环糊精包合而得到改善”的技术内容,其要解决的技术问题是获得稳定的无定形态药物,有效阻止药物结晶。证据2给出了34种药物通过羟丙基-β-环糊精等环糊精衍生物增溶效果的数据,其中包合后的药物溶解度最大为238mg/ml,最小为0.2mg/ml,相差1000多倍,而且不同药物包合前后溶解度的变化情况也差异巨大,增溶作用从增加不到1倍到增加到三个数量级不等,增溶效果参差不齐。而且,这34种药物绝大多数为固体形态,在结构上与丁苯酞也并不相近。

  请求人认为,924mg/100ml的溶解度在证据2的记载当中不算是增溶倍数很高的技术效果,因而这一技术效果并没有达到预料不到的程度,对此,合议组认为,对于不同的药物而言,其溶解度增加程度的意义和价值是各不相同的,而这种意义和价值,取决于药物、剂型的医学价值,能够治疗疾病的严重程度,是否具有其它可替代药物,以及增溶后药物使用的安全性等诸多方面的因素。对于丁苯酞而言,这种程度的溶解度的增加,直接为将丁苯酞制备成静脉给药的针剂剂型提供了可能性,对于临床治疗而言,医学价值巨大。

  证据4公开了环糊精对几种药物溶解度和稳定性的研究,请求人认为其具体公开的环糊精包合阿司匹林中阿司匹林的结构与丁苯酞相近,对此,合议组认为,丁苯酞的结构中,在苯环旁并有一个内酯环,该内酯环上还有一个丁基取代基,而阿司匹林的结构中,只有一个苯环,没有其它的环状结构,此外,苯环上还带有一个羧基和一个乙羰氧基,这两个化合物在结构上存在明显的差异,一个环和两个环的空间结构就有所不同,而且是否带有羧基导致化合物的拉电子性能、形成氢键的能力也会有差异,因此,本领域技术人员不会得出这两个化合物结构相近的结论。此外,证据4明确记载了“表3列出了一些CD(即环糊精)对药物的增溶作用。CD对难溶性药物在水溶液中的增溶作用与所用的CD及被增溶的药物分子的结构和性质有关。要预测某一CD分子对一种药物的增溶作用的程度是困难的,至今只有一些经验性的认识”。可见,证据4记载的技术信息也印证了丁苯酞增溶之后的效果是难以预测的。

  本案涉及医药领域创造性的判断,在该领域中,如何站位本领域技术人员,客观评价技术效果是尤为重要的工作。本案中,合议组对技术效果的考量分为三个方面:一是关于技术效果的可预期程度。在专利权人提交的反证9《药剂学》这本教材当中,有一个关于“注射液”的章节,其中记载了对于不溶或难溶于水或在溶液中不稳定的药物,常用乙醇、甘油等非水溶剂制备注射液。此外,该书还记载了作为注射液的增溶剂是吐温20等表面活性剂。可见,在本领域技术人员欲将丁苯酞制备成注射液时,有多种可选的技术路线,并非直接就聚焦于环糊精辅料上。此外,如上所述,请求人提交的证据当中不同药物被增溶后效果参差不齐,差异巨大,因此丁苯酞被包合之后的效果难以预测。二是关于技术效果的医学价值。这是最为核心、最为关键的判断因素。本案当中,合议组了解到,急性脑梗患者发病后,有半数患者的吞咽功能都会受到影响,在这种情形下,口服药不仅存在起效慢的问题,更严峻的是无法顺利完成给药的问题。这更加凸显了丁苯酞增溶后制备成注射液直接静脉给药的医学价值。三是关于商业上的成功。专利权人主张其获得了商业上的成功,合议组认为,医药领域关乎社会公众的生命健康,能够在这一领域获得商业上的成功,其背后需要有过硬的治疗效果作为支撑,所以商业上的成功实际是对上述第二点医学价值的直接印证。

  综上,在本案进行技术效果的判断过程中,合议组深挖证据背后的技术信息,在双方证据碰撞交互的过程中对技术进行梳理归纳,客观评价,最终认为药物领域中优良助剂的出现仅仅提供了制备优良制剂的可能性,不能将这种可能性直接等同于确定性。而涉案专利提供了一种确定且效果优异的丁苯肽包合物的技术方案,它所相应的产品在临床上有着巨大的医学价值,已广泛用于救治急性脑梗病患。此外,本案属于改进型发明,其技术着力点的选择恰到好处,成功突破了技术壁垒,为已知药物的使用提供了更便捷、更高效的使用途径,不仅推动了技术的发展,也为企业带来了高收益,其高价值专利形成的创新思路也值得医化创新主体借鉴。(来源:中国知识产权报 作者:姜小薇)